演藝經歷曾任98世界中學生運動會開幕式的中方主持人、靜安區1999年“迎澳門回歸文藝晚會”主持；同期還擔任上海教育臺《電腦與通信》欄目主持人等。
于毅是一名實力派的性格演員。2003年因出演《男才女貌》中的絕世好男人趙磊一角開始被觀眾熟知和喜愛，此后，他的工作重心一直都放在自己熱愛的話劇和音樂劇表演上，并曾獲得佐臨獎最佳男配角稱號，更因與張學友合作《雪狼湖》而使他的事業更上層樓。
近年來，于毅開始回歸電視熒屏，他熱衷于挑戰詮釋各類不同性格的角色，并通過自己的創作而使角色更加豐滿立體。
2011年，是于毅的創作高峰，他先后出演了《開天辟地》中風流倜儻的汪精衛，《王的女人》中悲哀而無奈的秦二世胡亥，《生死鐘聲》中陰險狡詐的軍統特務頭子瞿言白，《心術》中滿腹才華卻被現實挫折的谷超華，《笑紅顏》中的混世魔王大少爺蘇明利。
2012年，于毅再次登上話劇舞臺，領銜主演《混蛋攻略》，使一直鐘愛他的觀眾再度領略了他在舞臺上的風采。
3個人作品影視作品
2002年《壯志雄心》 飾演 劉輝 合作演員：張庭 任達華 陸毅 沈傲君 達世常
2003年《男才女貌》飾演 趙磊 合作演員：林心如、陸毅等
2004年《101次求婚》飾演 鄭金元
2004年《女才男貌》飾演 曾偉志
2005年《愛情新呼吸》飾演 理查
2006年《誰懂我的心》飾演 羅一陽
2007年《傷城之戀》飾演 江白
2008年《我是一棵小草》飾演 岳峰
2009年《唐瑯探案》飾演 榮天
2010年《金枝玉葉》飾演 杜川
2010年《風雨同舟》飾演 王龍
2011年《開天辟地》飾演 汪精衛

于毅影視作品(18張)2011年《王的女人》飾演 秦二世胡亥
2011年《笑紅顏》飾演 蘇明利 并演唱插曲《尋花》
2011年《心術》飾演 谷超華 并演唱片尾曲《感動》
2011年《生死鐘聲》飾演 瞿言白
2012年《打狗棍》飾演 二丫頭[1]2012年《愛情面前誰怕誰》飾演 黎海波
2013年《淚灑女人花》 飾演 高立伯
2013年《幸福在哪里》飾演 韓江川[2]話劇作品
2004年 《蝴蝶是自由的》飾演阿Don
2004年 《雪狼湖》飾演梁直、老狼仙
2005年 《狂雪》 飾演周百步
2006年 《跟我的前妻談戀愛》飾演張琪
2006年 《I LOVE U》
2008年 《馬路天使》飾演吹號手少平
2012年 《混蛋攻略》
2013年《愛情面前誰怕誰》飾演黎海波